Tratamos los mecanismos fisiopatológicos del COVID 19 y otros coronavirus en el contexto de la regulación del sistema renina-angiotensina y la producción de la llamada “Tormenta de citoquinas”, procesos subyacentes a la patología (fisioetiopatogenia) de la infección por virus de ARN de la familia de los coronavirus.

Ambos sistemas están implicados en fibrosis pulmonar: una de las características fisiopatológicas de la infección por los coronavirus en general y por el COVID-19 en particular.

Fibrosis pulmonar: fisiopatología

La fibrosis pulmonar es el resultado de una lesión pulmonar y una consiguiente respuesta fibrótica que conduce al engrosamiento de las paredes alveolares y la obliteración de los espacios alveolares.  Hay muchos factores tanto de origen endógeno como xenobiótico (drogas, bacterias, virus, etc.) que pueden ocasionarla.

Las principales características histológicas del pulmón fibrótico son: (Imagen)

•  Daño epitelial persistente y no reparado.
• Acumulación de miofibroblastos.
• Aumento de la deposición de colágeno.

La fibrosis ocurre de manera ubicua en todo el cuerpo como una respuesta patológica a la lesión tisular crónica y es esencialmente una persistencia de la respuesta normal de curación de la herida. Se caracteriza por la inflamación crónica y la persistencia de miofibroblastos, lo que finalmente resulta en una acumulación excesiva de matriz extracelular y la destrucción de la arquitectura del tejido normal. La fibrogénesis es probablemente provocada por la inflamación, ya sea que la inflamación conduzca o no a la reparación del tejido o a la fibrosis, dependiendo del equilibrio entre la síntesis y degradación de la matriz extracelular.

En respuesta al daño tisular crónico, las células productoras de ECM, los fibroblastos, se someten a un proceso de activación caracterizado por la proliferación y diferenciación en miofibroblastos, que son los principales efectores celulares de la fibrosis¹. Estas células depositan grandes cantidades de proteínas ECM y expresan la proteína contráctil α-actina del músculo liso (α-SMA), que contribuye a la disminución del cumplimiento tisular asociado con la fibrosis. Esta activación está regulada por varios factores solubles, incluidas las citoquinas, los factores de crecimiento y los productos del estrés oxidativo (2). Aunque varias moléculas están involucradas en este proceso, el factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-β1) desempeña un papel fundamental en la activación y el mantenimiento de la fibrogénesis (3) .

Una gran cantidad de evidencia demuestra que se requieren receptores de angiotensina II y angiotensina para la patogenia de la fibrosis pulmonar.

El sistema renina-angiotensina

La angiotensina tiene una serie de efectos profibróticos en células parenquimatosas pulmonares, que incluyen (4)

1. Inducción de factores de crecimiento para células mesenquimales.
2. Depósito de moléculas de la matriz extracelular.
3. Aumento de producción de citoquinas.
4. Aumento de la motilidad de los fibroblastos de pulmón.
5. Proapoptosis de células epiteliales pulmonares.

La Angiotensina se sintetiza por el sistema local (es decir, completamente dentro del tejido pulmonar) después de una lesión pulmonar por una variedad de agentes de origen xenobiótico y endógeno.

El sistema de angiotensina consiste en el angiotensinógeno (AGT), una aspartil proteasa como la renina o la catepsina D, la enzima convertidora de angiotensina (ACE), la angiotensina II (ANGII) y los receptores de angiotensina II: tipo 1 y tipo 2 (AT1, AT2). Recientemente se ha descubierto un eje contra regulador compuesto por ACE-2,  su producto , la angiotensina 1-7 (ANG1-7) y el receptor  para la ANG1-7: mas (5,6)

Existe evidencia significativa in vivo que sugiere que el sistema de angiotensina está involucrado en la fibrosis pulmonar. La evidencia incluye:

• Estudios genéticos: polimorfismos genéticos del sistema ANG en pacientes con fibrosis pulmonar.
• Activación  de genes del sistema ANG y  sus productos proteicos en muestras de biopsia pulmonar de pacientes con fibrosis pulmonar.
• Bloqueo de la síntesis proteica de ANGII o su función: la aplicación de inhibidores de ECA ha demostrado que atenúa la fibrosis pulmonar experimental en diversos modelos (7-9).

El angiotensinógeno y la Ang II están aumentados  en pacientes con fibrosis pulmonar, mostrando que la Ang II es capaz de inducir la proliferación de fibroblastos de pulmón y la producción de matriz extracelular (10-13).

Efectos antifibróticos de AT2 y del Eje ACE2 / Ang- (1-7) /  Mas

Actualmente gran parte de la atención de la investigación con respecto a la angiotensina se ha dedicado a explorar la función del receptor  AT2 y el receptor Mas, que, junto con ACE2 y la Angiotensina 1-7, funcionarían como el brazo protector del RAS. La reciente disponibilidad de agonistas específicos de AT2 ha proporcionado un mayor impulso en esta área, con una serie de fármacos actualmente en desarrollo preclínico o clínico (14-18).

Se ha demostrado que la estimulación del eje ACE2 / Ang- (1-7) / Mas  protege contra la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina, la lesión pulmonar inducida por aspiración y el síndrome respiratorio agudo severo (SRAS) inducido por coronavirus (19) (Figura).

Efecto de ANG  II sobre células parenquimáticas pulmonares

1. La ANGII es mitogénico para los fibroblastos de pulmón humano a través de los receptores AT1 y AT2
2. Los receptores AT1 y AT2 median la señalización de laANGII en el ciclo celular de fibroblastos y la migración a través de la fosforilación de Proteínas Kinasas activadas por mitógeno p38 y p42 / 44  (20,21)(Figura 1).
3. En fibroblastos de pulmón humano promueve la síntesis de matriz extracelular (ECM) (22).
4. Activa la producción de TGF-β (Figura 1) , involucrada en la regulación de la homeostasis y la reparación de los tejidos, la respuestas inmune e inflamatoria, la deposición de ECM, la diferenciación celular y el crecimiento (23,24).

Inmunopatogénesis por Coronavirus

El coronavirus causante del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) es el agente causante del SARS, caracterizado con neumonía atípica y fibrosis pulmonar. La enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) es el principal receptor de SARS-CoV.

La desregulación de citoquinas inflamatorias (Cytokine storm) y moléculas de adhesión puede estar involucrada en la lesión pulmonar que causa el síndrome de estrés respiratorio agudo. Altos niveles de citoquinas proinflamatorias como la interleuquina-6, el factor de crecimiento transformante (TGF) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) se detectan en los sueros y células ACE2 de pacientes con SARS  (29,30).

Es posible que la  alta tasa de mortalidad del SARS resulte de una respuesta inmune severa causada por citocinas y quimiocinas. Eventos similares son evidenciados en la literatura más reciente sobre el coronavirus COVID-19  (32).

Los mecanismos identificados de inmunopatogénesis por coronavirus incluyen: 

1. La CCL2 [quimiocina (motivo C-C) ligando 2) es una quimiocina CC que atrae monocitos, linfocitos T de memoria y basófilos. CCL2 y su receptor CCR2 están involucrados en reacciones inflamatorias, que incluyen la migración de monocitos / macrófagos, la polarización de células Th2, y la producción de TGF y procolágeno en fibroblastos (31). Su expresión resulta aumentada por infección con el coronavirus SARS (33) (Figura).
   
2. Al igual que el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV), el coronavirus humano (HCoV)-NL63 emplea la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) como receptor para la entrada celular. La infección por SARSCoV y por (HCoV)-NL63 causa una regulación negativa de los niveles de expresión de ACE2 celular,  sugiriéndose que está involucrada en la gravedad de la enfermedad  (34) (Figura).

Implicaciones de este sistema regulador y la vitamina D: Vitamina D como Inmunomodulador y antifibrótico

Los estudios de intervención muestran que el bloqueo del RAS puede mejorar la fibrosis pulmonar. La hipótesis con mayor evidencia apunta a que la producción de Ang II aumenta después de una lesión pulmonar, como resultado del aumento de la expresión de angiotensinógeno en células epiteliales pulmonares dañadas y miofibroblastos activados, para estimular la fibrogénesis  (22).

El sistema renina-angiotensina está sometido a una regulación vitamina D dependiente, motivo por el cual una deficiencia de esta vitamina se asocia tanto a fibrosis pulmonar como al desarrollo de síndrome respiratorio agudo.

La deficiencia de vitamina D (VDD) está estrechamente asociada con enfermedades pulmonares, como asma, fibrosis quística intersticial, enfermedad pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) e infecciones respiratorias (25), y puede proteger frente a infecciones del tracto respiratorio  (38).

La ingesta de Vitamina D:

• Disminuye la exacerbación de la EPOC y mejora el volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) en pacientes con EPOC grave y muy grave (26).
• La vitamina D y su receptor juegan un papel vital en la fibrosis  de pulmón (27) a través de una regulación negativa del:
  • Factor nuclear kappaB (NF-κB) , la β-catenina , que, junto con la inmunomodulación controlan el “Cytokine Storm” (28-35) (Figura 1).
  • Sistema renina-angiotensina (RAS) afectado por infección de coronavirus que puede dar lugar a inflamación, la apoptosis de células pulmonares y el depósito de matriz extracelular, ocasionando fibrosis (36,37) (Figura 2).

Autor: Ruth Matute, Directora científica de Equisalud.

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