Avances científicos en patogénesis con zinc

El zinc es uno de los elementos más abundantes dentro de las células, siendo necesario para una amplia gama de procesos fisiológicos.

1. Es un componente integral de las proteínas involucradas en las estructuras celulares y la estabilización de las membranas celulares.
2. Funciona para mantener la integridad estructural de hasta 3000 factores de transcripción en el genoma humano y es esencial para la actividad biológica de más de 300 metaloenzimas dependientes de zinc¹.
3. Además de sus numerosas funciones estructurales y catalíticas, el zinc está involucrado en la regulación de una amplia variedad de genes, impactando procesos tan diversos como las interacciones proteína-proteína, el metabolismo de los ácidos nucleicos, la replicación celular, apoptosis, transducción de señales y el mantenimiento de la función inmunitaria, por lo que su influencia llega a todos los órganos y tejidos^2-5_.

La homeostasis del zinc es crucial para una función adecuada del sistema inmune. Tanto la deficiencia de zinc como su exceso provocan alteraciones graves en el número y actividad de células inmunes, lo que puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones y el desarrollo de enfermedades especialmente las inflamatorias^6-9 .

A pesar de esta extrema importancia fisiológica la deficiencia de zinc es sorprendentemente común, afectando hasta una cuarta parte de la población en los países en desarrollo, pero también al mundo desarrollado como resultado del estilo de vida, la edad y de factores mediados por enfermedad ^10,11. Como consecuencia el estado del zinc es un factor crítico que puede influir en la inmunidad (también la antiviral), particularmente porque las poblaciones con deficiencia de zinc a menudo tienen mayor riesgo de contraer infecciones (de todo tipo pero también virales como el VIH o la hepatitis C)¹² .

Zinc en la respuesta inmune innata y adaptativa: Desregulación inmune dependiente de zinc

La deficiencia de Zinc deteriora la inmunidad, retrasa la cicatrización de heridas, causa inflamación de bajo grado independiente de la producción de citoquinas inflamatorias y aumenta el estrés oxidativo¹³ .

Estos desequilibrios en la homeostasis incluyen tanto la deficiencia de zinc como la sobrecarga de este elemento, causando ambas disfunciones inmunes graves. La intoxicación por zinc es, sin embargo, rara y sus síntomas se deben principalmente a la deficiencia de cobre.

La deficiencia provoca atrofia tímica y linfopenia, especialmente  con disminución del número de células T auxiliares (Th) CD4 +, resultando en una disminución del ratio CD4 + / CD8 +¹⁴ .

Los datos in vitro sugieren que la deficiencia de zinc¹⁵.

1. Aumenta la monopoyesis.
2. Disminuye la actividad de las células asesinas naturales (NK).
3. Incrementa la citotoxicidad de los monocitos.
4. La quimiotaxis y la fagocitosis y la actividad de neutrófilos también sufre alteraciones dependientes de zinc lo que puede explicar por qué se produce un aumento de la susceptibilidad a las infecciones durante su deficiencia^16,17.
5. Puede ocasionar un desequilibrio o polarización Th1<Th2 ya que la deficiencia de zinc en humanos disminuye la actividad de la timulina sérica (una hormona tímica) que se requiere para la maduración de células T-CD4. Las citoquinas Th-1 que condicionan la proliferación de CD4+Th1 disminuyen, pero las citoquinas Th-2 no se ven afectadas por la deficiencia de zinc en humanos. Este cambio de la función Th1 a Th2 (dominancia o polarización Th2) da como resultado una disfunción inmune mediada por células ya que la producción de IL-2 (una citoquina Th1 )conduce a una disminución de las actividades de las células  T citolíticas y  de Natural Killers, que están involucradas en la defensa contra virus, bacterias y células tumorales (Figura 1 ). Esto conduce a una desregulación principalmente en la inmunidad adaptativa que puede resultar en una mayor producción de citoquinas proinflamatorias que den lugar al denominado inflamm-aging.

Por otra parte, el zinc es necesario para la inducción de la respuesta inflamatoria mediada por NF-кB, pero una mayor concentración fisiológica del mineral también puede contribuir a la desregulación negativa de la expresión de citoquinas pro-inflamatorias a través de un circuito de retroalimentación negativa que inhibe la activación del NF-кB, de forma que el zinc también demuestra tener efectos antiinflamatorios y antioxidantes in vivo.

En cualquier caso es esencial que no se produzca dominancia de una vía sobre otra sino equilibrio, siendo crítico el balance entre respuesta pro-inflamatorias y anti-inflamatorias ya que el exceso de la primera conduce a daño e inflamación excesiva, mientras que el desequilibrio de la segunda puede conducir a infecciones crónicas o repetitivas (Figura 2). En este balance el zinc desempeña una función esencial¹⁸ .

El zinc por tanto es necesario para: (Figura)

1. El desarrollo tímico
2. La producción de Linfocitos T
3. La expansión clonal de linfocitos T
4. El balance Th1/Th2
5. La función linfocitaria y el mantenimiento de respuesta inmune innata y adaptativa

Características Etiopatológicas de los coronavirus humanos estudiados

Tanto el SARS-CoV como el MERS-CoV y el  2019-nCoV inducen respuestas inmunitarias del huésped no efectivas, excesivas y aberrantes asociadas al desarrollo de una patología pulmonar severa que conduce a la muerte ^19-21 . De forma similar que los pacientes con SARS-CoV y MERS-CoV, algunos pacientes con 2019-nCoV desarrollan síndrome  agudo de dificultad respiratoria (ARDS). La mayoría de los pacientes que desarrollan enfermedad letal por infección con el 2019-nCoV se codesarrolla junto a la infección la producción del “cytokine storm” o tormenta de citoqinas, caracterizada por un aumento de las concentraciones plasmáticas de interleuquinas 2, 7 y 10, factor estimulante de colonias de granulocitos, proteína quimio atrayente de monocitos, proteína inflamatoria macrófaga 1 alfa y factor de necrosis tumoral α, entre otros ²⁰ . Las personas que superan una infección grave tienen, como consecuencia de estas respuestas inmunitarias aberrantes, daño pulmonar y fibrosis a largo plazo, causante de discapacidad funcional y calidad de vida reducida ²² .

Zinc como antiviral: efecto directo e indirecto

El zinc puede actuar tanto como un antiviral directo, como uno indirecto, estimulando  la inmunidad antiviral de forma específica. Durante los últimos 50 años se ha acumulado una gran cantidad de evidencia que sustenta la actividad antiviral del zinc frente a una gran cantidad  de virus  a través de diversos mecanismos.

El zinc es, además, un componente integral de muchas enzimas virales, incluyendo proteasas y polimerasas, de lo que se deduce la importancia de la regulación de la distribución celular y sistémica de zinc para inhibir la replicación viral y su diseminación^23-25.

Efecto directo: El zinc como antiviral

Las propiedades antivirales del zinc parecen ser virus-específicas. En cualquier caso es probable que la disponibilidad de iones de zinc juegue un papel importante en su eficacia antiviral. Son varias las etapas de replicación viral que pueden ser inhibidas por el zinc en distintas familias virales ²⁶ (Figura)

La RNA polimerasa dependiente de ARN del coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) se inhibe significativamente por acción del zinc ²⁷ (Figura)

Se ha demostrado que el zinc forma parte de forma extensiva de  vías de señalización inmune innatas y adaptativas ²⁸. En el caso de la respuesta inmune antiviral el zinc participa en:

1. Señalización de reconocimiento de antígeno²⁹
2. Producción de INFs, necesariamente requeridos para el aclaramiento de infecciones virales. Después del reconocimiento de patógenos la activación de NF-κB, induce la expresión de los IFNs.  El zinc juega un papel importante en la respuesta a los IFNs mediante la modulación de la secreción, potencia y unión al receptor de estas citoquinas, así como influenciando en la señalización y en los inhibidores de la vía, lo que le convierte en un elemento clave en  los procesos de inmunoestimulación e inmunomodulación^30.

Conclusión

El papel del zinc como antiviral se puede dividir en 2 categorías:

1) Efecto indirecto de soporte de la respuesta inmune antiviral en pacientes con deficiencia de zinc, tanto por mejora de la señalización como de los mecanismos de activación, maduración y diferenciación del sistema inmune innato y adaptativo.

2) Efecto directo que inhibe específicamente la replicación viral o síntomas relacionados con la infección.

Autor: Ruth Matute, Directora científica de Equisalud.

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